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浅谈丙种球蛋白治疗非典型溶血尿毒综合征

来源:本站原创 作者:admin 日期:2015年12月30日 访问次数:

关键词:溶血尿毒综合征;补体;丙种球蛋白;血浆置换
   溶血尿毒综合征( hemolytic-uremic syndrome,HUS) 于1955 年首先由Gasser 等报道,是一种以微血管病性溶血性贫血、消耗性血小板减少和急性肾功能不全为主要临床特征的综合征,多见于儿童,特别是婴幼儿,是儿童期最常见的导致肾功能不全的原因之一。由于其病理损害涉及多个系统与器官,预后差,早期诊断与合理治疗,可明显改善预后。现就我科三例非典型HUS病例的诊治经过加以分析,分享我们的诊治体会。
1 患儿资料
1.1 一般情况:患儿年龄:1岁5月~3岁1月,男孩2例,女孩1例。在当地医院诊断“溶血性贫血、血小板减少性紫癜”等,分别给予抗感染、输血、地塞米松及碱化治疗等效果欠佳,转入我院诊治。入院查体:BP 75~98/50~70mmHg,3例患儿均为贫血貌,精神差,2例患儿口腔粘膜可见出血点,均存在巩膜黄染,双肺未闻及啰音,心律齐,腹软,3例躯干和四肢可见散在瘀斑。追问病史,3例患儿均无明显腹泻病史。
1.2 辅助检查:Coombs(-) 3例;酸溶血试验(-)3例;蔗糖溶血试验(-)3例;抗血小板抗体(±~ ++);DIC全套:TT、APTT均有不同程度延长,D-二聚体高于正常范围,纤维蛋白原降解产物 33.25~ 42.41 μg/ml;外周血均可见畸形红细胞及红细胞碎片。体液免疫功能:IgG 5.01~7.69g/l,IgM、IgA、IgE在正常范围,C3 0.502~0.626 g/l;血清铁蛋白:1406~2011ng/ml;3例ENA全套(-);3例双肾B超均呈现程度不等双肾实质弥漫性病变,1例存在腹腔积液;入院时血常规、肝肾功能及尿常规部分指标如表1及表2所示。
1.3 治疗 患儿入院后给予积极对症及支持治疗,入院后分别予以血浆、浓缩红细胞及血小板各一次,根据血常规及肝肾功能结果,第二天即给予大剂量丙种球蛋白冲击治疗(1g.d,连用两天),地塞米松0.3~0.5mg.d,后改为强的松口服(2mg),因 3 例患儿均未出现血小板持续不升,且肝肾功能逐渐好转,故均未行血浆置换。3例患儿治疗 22~34 天出院,肝肾功能、血常规、LDH 及 UA 均恢复正常,其中两例尿常规正常,一例尿蛋白1+,均继续口服强的松,至今一直门诊在复诊,两例患儿肾功能及尿常规一直正常,另外一例也于出院后两个月尿常规恢复正常,随诊达 9 个月以上,目前均无复发或反复。

2 讨论
   本病四季均可发病,高峰在晚春及早夏,可散发,也可呈流行趋势,近年来有增多趋势[1]。我国一直无确切的流行病学资料。临床上依据有无腹泻,将 HUS 分成典型HUS(D+ HUS)和非典型 HUS(D-HUS),二者在发病机制、治疗方法及预后方面均有显著差别。D-HUS临床表现往往较 D+HUS 更为严重,且复发率和病死率更高。因本组3例患儿均诊断 D-HUS,我们就 D-HUS 进行临床分析。
    D-HUS在病因和发病机制尚无完全明确。感染是诱发 HUS 的首要因素,如大肠埃希菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌、肺炎链球菌、β-溶血链球菌、支原体等感染及柯萨奇病毒、埃可病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)等感染均可诱发HUS[2]。此外,肿瘤及化疗药、器官移植、先天性或获得性免疫缺陷病等也可以是诱发因素。越来越多学者认同 D-HUS 是一类补体调节异常疾病[3],其发病机制的核心是基因突变致大量补体调控因子的失调,过度激活补体替代途径,而补体替代途径主要参与非特异性免疫。本组 3 例患儿 C3 水平明显低于正常,提示补体调节异常。系统性血管内皮细胞损伤可能是 D-HUS 发病机制的中心环节,多数学者认为其基本病理过程是弥散性血管内凝血(DIC)。
   患儿多急性起病,突然发作溶血、进行性面色苍黄、血尿(酱油样或浓茶样)、皮肤和粘膜出血、少尿、甚至无尿。部分患儿可伴有高血压、抽搐、少尿等。其病死率高,存活者中多有肾功能损害,部分可发展为慢性肾衰竭( CRF) 。本病一旦确诊,需要24 h 之内给予积极的治疗。
   随着对本病的认识,临床医师不再局限于被动的对症治疗,而是针对D-HUS 的内皮细胞损伤的发病机制进行治疗。除一般治疗和病因治疗外,欧洲儿童HUS 研究协会建议D-HUS一经诊断,血浆置换是治疗D-HUS 的第一选择[4]。当患儿血小板持续低下, LDH 持续升高,神经系统症状出现或持续不缓解、血尿素氮、血肌酐进行增高等时要考虑积极血浆置换[5]。它可以最大限度地清除或减少血液中的某些有害物质,使血浆中前列环素水平恢复正常,恢复补体、凝血因子和调理因子的功能,并减轻内皮细胞损害。因血浆置换实施难度大,经费高及随之而来的不良事件包括低钙血症、脑水肿、肺水肿、低血压、低氧血症、心律失常、代谢性碱中毒和血小板减少等[6],很大程度上限制了其在临床的应用。值得我们警惕的是,病原学检查证实肺炎球菌感染的患儿禁止输血浆,否则会进一步恶化病情。
   静脉用丙种球蛋白( IVIG )在D-HUS治疗中的应用目前存在争议。王凤英等[7]报道大剂量IVIG的应用可提高D-HUS的治愈率,降低其死亡率。Watt等[8]认为相对目前侵入性治疗,使用类固醇和IVIG所致相关的并发症较少,对于基因突变诱发D-HUS的患者是有益的。分析其可能的免疫学治疗机制为:中和毒素,消除潜在感染,提高机体免疫功能;与自身抗体竞争结合靶细胞的FC 受体,改变抗原与抗体比例,使免疫复合物变小,易被机体清除而不易沉积,减轻 Ш 型变态反应造成的损伤;抑制补体的致病作用,调节T 细胞亚群功能,阻断炎症反应,减轻I 型变态反应所致血管内皮细胞损伤;抑制B 细胞合成与分泌自身抗体,减轻免疫紊乱;降低患儿血清中促炎细胞因子及其可溶性受体而减轻肾损害。
   小剂量糖皮质激素的应用可抑制机体异常免疫反应,稳定血小板、内皮细胞膜及溶酶体膜,减轻血管内皮的损伤。本组3例患儿在大剂量丙种球蛋白冲击治疗的基础上,给予小剂量地塞米松(0.3~0.5mg.d),患儿病情较快得以控制,同时避免了大剂量激素的使用所带来的副作用。因此我们认为,在不能及时进行或无条件进行血浆置换的情况下,患儿生命体征尚稳定时,大剂量丙种球蛋白联合小剂量地塞米松的治疗方法不失为一种重要的有效治疗措施。因本组病例最长随访时间是2年,最短仅11月,长期的转归及肾功能改变,有待我们进一步观察。
参考文献
[1] Altmann M, Spode A, Altmann D, et al. Timeliness of Surveillance during Outbreak of Shiga Toxin-producing Escherichia Coli Infection, Germany 2011[J]. Emerg Infect Dis, 2011, 17 (1 0): 1906-1909.
[2] Campistol JM, Arias M, Ariceta G, et al. An update for atypical haemolytic uraemic syndrome: diagnosis and treatment [J]. Nefrologia, 2013, 33(1): 27-45.
[3] Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V. Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome in children. Pediatr Nephrol, 2008, 23(11): 1957-1972.


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