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过氧化物酶体增殖物激活受体-γ激动剂在急性其中胰腺炎NF-κB活化通路中的作用

来源:本站原创 作者:admin 日期:2015年12月23日 访问次数:

摘 要 急性胰腺炎尤其是重症急性胰腺炎的发生发展与炎症细胞的过量产生有关,其中NF-κB可参与许多炎症细胞因子的调控,是SIRS和MODS环节的重要信使。过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)激动剂也是细胞炎症反应的调节剂,可通过抑制NF-κB调节炎症反应。2003年Hashimoto首次在实验动物层面证明PPAR-γ配体可能是AP的治疗靶点。近几年国内外对PPAR-γ激动剂与AP之间关系的研究逐步展开,但有关NF-信号通路的文献报道不多。现将PPAR-γ激动剂、NF-κB通路和AP关系研究现状和前景归纳阐述。
关键词 急性胰腺炎 过氧化物酶体增殖物激活受体 核因-κB
    急性胰腺炎时,炎症介质、细胞因子的过量产生与全身各系统的炎症反应(systemic inflamm atory response syndrome,SIRS)和多器官功能衰竭(mu1tiple organ dysfunction,MODF)的出现呈明显的因果关系。研究发现过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(peroxisome proliferators-activated receptor-γ,PPAR-γ)激动剂是一个细胞增殖和炎症反应的调节剂,可调节炎症相关基因的表达,参与机体的炎症反应过程。NF-κB是AP中细胞因子级联瀑布反应的上游靶点,同时在SIRS、MODS环节中起着“信使”作用。PPAR-γ激动剂是否可能通过抑制核转录因子NF-κB的活化通路控制急性胰腺炎的进展,减轻胰外器官损害是当前胰腺炎信号通路研究的热点。本文就PPAR-γ激动剂对胰腺炎NF-κB的通路的调节和多器官保护作用的研究现状与前景作一概述。
    一、急性胰腺炎与NF-κB通路
    AP发病机制很复杂,其相关的信号分子和信号通路尚不明确,其中一条重要的信号通路是NF-κB活化通路。NF-κB是一种核转录因子,调控多种炎症因子的基因转录,与机体免疫、炎症等过程密切相关。NF-κB活化的经典途径如下:各种刺激信号通过细胞膜上的受体或配体将信号传至胞浆,激活κB抑制蛋白(IκB)的激酶复合体(IKK),使IκB磷酸化并降解,NF-κB与IκB解离后迅速从胞浆移位至细胞核,与调控细胞因子表达的基因启动子或增强子上的特异性序列结合,调节相关基因转录。体内N F-κB活化受到正负反馈的精细调节,负反馈调节为主要调节方式[1]。SAP时炎症细胞因子首先在胰腺内产生,然后在肺、肝内产生[2]。1997年Dunn等首先发现NF-κB的活化是AP发生中重要的早期事件。大量研究证实NF-κB的活化在急性胰腺炎的发生与进展中起特殊的作用。NF-κB作为一种具有基因转录调节作用的蛋白质因子可参与许多其他炎性细胞因子如TNF-α、IL-l、IL-6、IL-8,以及黏附分子的调控,因此NF-κB是AP中细胞因子级联瀑布反应的上游靶点。在AP中NF-κB呈全身性的活化,通过抑制NF-κB的活化可有效减少炎症细胞因子的释放,减轻胰腺炎的症状。NF-κB可能调控SAP的启动,同时在SIRS、MODS环节中发挥作用。AP中除胰腺腺泡细胞直接损伤外,炎症因子还可通过循环系统播散而引起胰外多脏器损伤,特别是肺、肝、内皮细胞和单核巨噬细胞的损伤。更多研究证明N F-κB抑制剂能降低AP的严重程度,提高SAP的生存率。因此各种抑制NF-κB的活化的途径都可能成为AP治疗的新靶点。
    二、PPAR-γ激动剂与NF-κB
    早在1998年,Jiang等[3]研究发现,用PPAR-γ激活剂作用于人的外周血单核细胞时,可使单核细胞的P65、P50表达下降,首次提出PPAR-γ可能通过抑制NF-κB调节炎症反应。PPAR-γ是配体激活的核受体转录因子之一,配体激活PPAR-γ后可与特殊DNA结合位点结合,可以调节影响炎症的靶向基因。因此PPAR-γ是一个细胞增殖和炎症反应的调节剂,可调节炎症相关基因的表达,参与机体的炎症反应过程,且抗炎作用广泛而强大,包括抑制IL-1β、IL-6、TNF-α的分泌及ICAM-1、NF-κB的表达等。其中PPAR-γ对NF-κB的调节是通过抑制IκB的降解,促使NF-κB活性下调而实现[4]。
    PPAR-γ的天然配体来源于饮食及机体的代谢产物,饮食来源的多不饱和脂肪酸如亚油酸、亚麻酸能在1-10umol/L浓度范围内与PPAR-γ结合。环氧化酶产物1,5脱氧-前列腺素J2(15d-PGJ2)在极低浓度即能与之结合,是PPAR-γ的强活化物,也是目前使用最广泛的PPAR-γ天然配体。而最先报道的PPAR-γ合成配体是噻唑烷二酮类药物,包括吡格列酮、 环格列酮、 曲格列酮、 罗格列酮等,对PPAR-γ有高度选择性,在毫微克水平即可激活PPAR-γ,临床上广泛用于2型糖尿病的治疗[5]。但近年研究显示该类药物也可通过激活PPAR-γ而调控炎症反应,开启了此类药物治疗炎症性疾病的新思路,并且在缺乏有效治疗手段的AP中展开相关信号通路研究,以寻求治疗进展。
    三、PPAR-γ激动剂对急性胰腺炎的保护作用
    2003年Hashimoto等[6]在Pancreasz杂志发表论文,发现对AP实验大鼠使用PPAR-γ激动剂15d-PGJ2后,大鼠血液和胰腺组织中环氧合酶-2(COX-2)、ICAM-1、IL-6表达下调,NF-κB活性下降,胰腺组织病理学改变明显减轻,认为15d-PGJ2发挥效应是通过抑制NF-κB的抑制蛋白(IκB)而实现的,第一次在实验动物层面证明PPAR-γ配体可能是AP的治疗靶点。目前国内外对PPAR-γ激动剂与AP之间关系的研究主要集中在15d-PGJ2和罗格列酮,有关吡格列酮的研究少见。
    裴红红[7]等分别应用PPAR-γ配体罗格列酮和PPAR-γ抑制剂Gw9662对实验性AP大鼠进行处理,发现罗格列酮可能是通过抑制AP时NF-κB活化而对实验性AP大鼠胰腺组织起保护作用。而应用PPAR-γ抑制剂Gw9662可使配体罗格列酮失去抑制NF-κB活化的作用,从而使NF-κB表达升高,加重胰腺损伤。Ivashchenko[8]等对敲除胰腺上皮PPAR-γ表达的特殊AP大鼠使用罗格列酮,发现其对胰腺组织保护作用显减弱,表明胰腺上皮组织PPAR-γ在AP的发生、发展过程中起重要作用,提示PPAR-γ活化可能是胰腺炎新的治疗途径,但未能阐明对NF-κB的作用。不少国内外学者的实验研究证实了PPAR-γ激动剂对胰腺炎确实有效的抗炎作用,尤其对预防并发性AP和治疗早期AP有明显效果。但有关PPAR-γ对胰腺炎NF-κB活化通路的研究不多。
    综上所述,PPAR-γ激动剂对急性胰腺炎的治疗作用已被证实有效,但其机制尚未阐明,可能通过抑制NF-κB的活性,下调下游促炎细胞因子水平从而减轻炎症反应。如果在AP早期采取积极的干预措施,有望阻止促炎细胞因子的级联释放,减少AP并发症的发生,为急性胰腺炎的治疗开辟新的方向。罗格列酮等噻唑烷二酮类药物已广泛投入临床使用治疗糖尿病,其抗炎作用如能充应用于急性胰腺炎治疗,市场价值和社会价值不可估量。

参考文献
1 金燕,陈卫昌. NF-κB活化在急性胰腺炎发病机制中的作用.江苏医药,2013,39(7):832-835.

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