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    评价麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常的有效性与安全性

    来源:医药前沿 作者:admin 日期:2018年4月11日

    摘要:目的:系统评价麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常的有效性与安全性。方法:计算机与手工检索相结合的方法,全面检索2000年1月-2017年4月公开发表的关于麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常的临床随机对照试验,根据纳排标准筛选,并提取数据,通过Revman5.3软件进行分析。结果:共纳入研究19篇,患者1530例;在综合疗效方面,麻黄细辛附子汤加减组疗效优于对照组,RR=1.30,95%CI[1.23,1.38](P<0.00001);治疗后基础心率比较,麻黄细辛附子汤加减组优于对照组,MD7.87,95%CI[6.47,9.26](P<0.00001);治疗后最慢心率比较,麻黄细辛附子汤加减组优于对照组,MD6.45,95%CI[4.72,8.18](P<0.00001);治疗后平均心率比较:麻黄细辛附子汤加减组优于对照组,MD7.20,95%CI[6.23,8.16](P<0.00001);治疗后静息心率比较,麻黄细辛附子汤加减组优于对照组,MD8.03,95%CI[6.52,9.54](P<0.00001);治疗后中医证候改善比较:麻黄细辛附子汤加减组优于对照组,RR=1.47,95%CI[0.94,2.30](P=0.09<0.10);不良反应方面,共6篇文献[3,5,11,12,13,16]提到均未发生严重肝肾功能不良反应。
    结论:麻黄细辛附子汤加减对缓慢性心律失常在临床疗效、改善心率方面有一定作用,且具有一定安全性。
    关键词:麻黄细辛附子汤;缓慢性心律失常;随机对照试验;meta分析;
    缓慢性心律失常是临床常见疾病,以心室率低于60次为特征,包括窦性缓慢性心律失常、房室交界性心率、心室自主心率、传导阻滞(包括窦房传导阻滞、心房内传导阻滞、房室传导阻滞)等疾病,主要临床表现与心动过缓程度相关,轻者仅出现心悸不适,重者可出现黑曚、意识丧失、晕厥等,甚至心源性猝死。西医治疗方式以药物治疗和介入治疗为主,其中常用的药物有阿托品、异丙肾等;药物治疗作用有限时,需要安装临时或永久性起搏器,以减少猝死发生率。虽可以纠正心率和心律的异常,但是多数患者尤其是高龄老年患者,由于机体衰老及脏器功能减退、耐受力、免疫力下降等原因,可能会出现各种术中、术后难题,如术中穿刺困难,术后囊袋血肿、感染,起搏器综合征,术侧颈肩不适等,有心悸不适出现[1],对患者生存质量产生影响。该病归属于中医“心悸”“怔忡”“胸痹”“迟脉证”等范畴,并认为,心阳不振、下焦阴寒上逆是该病主要病机,治疗以辨证论治为主,益气温阳为大法,通过鼓舞心阳,振奋心气,从而达到治疗该病的目的,麻黄细辛附子汤为伤寒论中经典名方,主要应用于太少两感证,现已推广应用到缓慢性心律失常的治疗中。本研究即立足于麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常的RCT文献,并总结其有效性与安全性,以期对麻黄细辛附子汤的临床推广应用有一定帮助作用。
    1 资料与方法
    1.1 文献来源:计算机与手工检索相结合,全面检索国内公开发表的文献,数据库包括中国生物医学文献数据库(CBMD)、中国学术期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(WanFang)、维普数据库(VIP),时间限定为2000年1月-2017年5月。
    1.2检索策略:主要采取主题词与关键词、自由词相结合检索,充分利用布尔逻辑逻辑运算符、位置算符等将检索词进行组配,制定CMB、CNKI和万方数据平台随机对照试验过滤策略。①a主题词:“心律失常,缓慢性”;b自由词:“缓慢性心律失常”“窦性心动过缓”“房室传导阻滞”“病态窦房阻滞”。上述主题词a和自由词b用OR联结;②a主题词:“中药疗法”、“中西医疗法”;b自由词:“麻黄细辛附子汤”,上述主题词a和自由词b用OR联结;③a主题词:“结果评价”;b关键词:“治疗效果”“治疗结果”;c关键词:“临床比较”“临床观察”“临床评价”,上述主题词a和关键词b、c用OR联结;④a主题词:“随机对照试验”;b自由词:“单盲”“双盲”“三盲”“盲法”“安慰剂”“随机”,上述主题词a和自由词b用OR联结,将上述①、②、③、④联结。
    1.3 纳入标准:①文献起止时间2000.1-2017.5 ②研究类型:符合RCT或半随机临床对照试验 ③研究人群:确诊为慢性缓慢性心律失常的患者,性别年龄不限 ④干预措施:治疗组采用麻黄细辛附子汤加减为主的各种制剂或自拟方或中药辨证加减方或配合西医疗法,对照组为西医常规疗法 ⑤结局指标:包含综合疗效、心率改善、中医证候改善等。
    1.4 排除标准:①非RCT ②综述、动物实验 ③临床验案、重复发表、数据不完整、数据有误的文献。
    1.5 资料提取
    由2名研究者独立进行资料检索,数据提取、筛选,并进行文献质量评价,不一致处进行协商或者通过第三名研究者参与讨论,重复发表的文献选取一篇纳入,主要按照作者、发表年份、期刊名称、基础疾病、病程、年龄、样本量、干预措施、疗程、疗效参考标准、疗效指标、不良反应等进行双人录入,并进行一致性检验。
    1.6 统计方法
    通过Cochrane 协作网免费提供的Rev Man5.3软件分析,根据结局指标的性质,二分类变量采用相对危险度(risk ratio,RR)表示,对连续性变量采用均差(mean difference,MD)表示合并效应量,两者均以95%可信区间(CI)表示。各临床研究的异质性检验采用卡方检验,若P>0.10,且I2<50%,表示异质性较小,采用固定效应模型进行数据合并;反之,P≤0.10,I2≥50%,提示异质性较大,需要进行异质性处理和分析,如果异质性无法消除,采用随机效应模型合并数据;根据临床或方法学差异,采用亚组或敏感性分析,分析异质性来源。P<0.10者,认为具有统计学意义。
    2.结果
    2.2 纳入文献基本情况
    本研究初筛文献3330篇,根据纳排标准踢除不符文献后,共纳入文献19篇[2-20],共1530例患者,治疗组841例,对照组689例,纳入各研究中患者性别、年龄、病程等无统计学差异,具有可比性。
    注:干预措施:麻黄细辛附子汤加减其他指除麻黄细辛附子汤及其加减方以外的任何药物与非药物治疗
    疗效标准:①参照1979年《常见心律失常病因,严重程度及疗效制定标准》②参照1991年版《实用中西医结合诊断治疗学》③1995年《中药新药临床研究指导原则》④参照1999年版《各种常见疾病诊断依据与疗效判断标准》⑤参照2001年版《中医心病诊断疗效标准与用药规范》
    观察指标:①综合疗效 ②治疗后基础心率比较 ③中医症候比较 ④中医症候积分 ⑤不良反应 ⑥24h总心搏数比较 ⑦随访1月24h总心搏数 ⑧最高心率 ⑨最低心率 ⑩平均心率 ?窦房结功能变化 ?治疗前后症状改善情况 ?静息心率 ?治疗前后患者生活质量比较
    2.3 文献偏倚风险评估
    对纳入研究进行偏倚风险评估,主要依照Cochrone协助网推荐的文献风险偏倚评价方法进行质量评价,包括:随机序列生成、分配隐藏、对患者和医生实施盲法、测量数据的完整性、结果数据不完整、选择性研究结果报告、其他偏倚来源等7个方面。其中只有1篇[8]未提到随机,其余14篇[3,5,6,7,9-12,14,15,17-20]均提到随机,但未描述随机具体方法,2篇[2,4]采用随机数字表格法,1篇[13]采用随机数字法,1篇[16]采用就诊日期单双日进行分组,所有文献均未描述是否使用分配隐藏法;由于药物特性,所有文献未使用盲法;只有1篇[13]文献提及失访与脱落,其余文献未描述失访与退出。
    2.4 meta分析结果
    2.4.1 总疗效评价
    纳入研究仅一篇[11]未进行临床总疗效的描述,故不纳入临床疗效meta分析,研究[2-10,12-20]均进行临床总疗效分析,提取相关数据并进行合并,经异质性检验,结果显示:各研究间无统计学异质性(P=0.96,I2=0%),故采用固定效应模型进行meta分析。综合结果:RR=1.30,95%CI[1.23,1.38](P<0.00001),各组间差异有统计学意义,提示麻黄细辛附子汤加减组临床总疗效优于对照组,见图3。以临床总疗效做倒漏斗图形,显示左右不对称,提示存在一定的发表性偏倚。
    2.4.2 治疗后基础心率比较
    2个研究[3,15]进行了治疗后基础心率的统计,提取、合并数据后进行meta分析,并进行异质性检验,结果显示:各研究间无统计学异质性(P=0.96,I2=0%),进行固定效应模型进行数据分析。综合结果显示:MD7.87,95%CI[6.47,9.26](P<0.00001),组间差异具有统计学意义,提示麻黄细辛附子汤组治疗后的基础心率优于对照组。
    2.4.3最低心率比较
    有5个研究[2,4,7,11,12]进行了最低心率的统计,研究间有统计学异质性(P=0.0008,I2=79%),采用随机效应模型进行数据分析,结果显示:MD6.45,95%CI[4.72,8.18](P<0.00001),组间差异具有有统计学意义,提示麻黄细辛附子汤组治疗后的最低心率优于对照组,见图6。逐一剔除单个研究后重新合并数据,发现剔除1篇文献[12]后,异质性检验无统计学差异(P=0.84,I2=0%),采用固定效应模型,结果:MD7.26,95%CI[6.37,8.1](P<0.00001),提示麻黄细辛附子汤组治疗后的最低心率优于对照组,见图7。敏感性分析显示,当改变既定统计设置时,特别是剔除低质量研究时,合并效应量与原有效应量未发生明显变化,提示meta分析结果较为稳定。分析考虑剔除的文献[12]研究对象是病态窦房结患者群体,虽归属于缓慢性心律失常,但是病情较重,单纯中药治疗效果不佳,故可能造成异质性较大。
    2.4.4平均心率比较
    7个研究[2,4,5,7,11,12,16]进行了平均心率的比较,经异质性检验,各研究间无统计学异质性(P=0.35,I2=11%),采用固定效应模型分析,结果:MD7.20,95%CI(6.23,8.16)(P<0.00001),组间差异有统计学意义,提示麻黄细辛附子汤组治疗后的平均心率优于对照组。
    2.4.5静息心率比较
    4个研究[2,4,7,11]进行了静息心率的比较,经异质性检验,各研究间有较明显统计学异质性(P=0.05,I2=63%),采用随机效应模型,结果:MD8.03,95%CI[6.52,9.54](P<0.00001),提示麻黄细辛附子汤组治疗后静息心率的改善方面优于对照组,见图9。由于异质性比较明显,进行敏感性分析,逐一剔除单个研究后重新合并数据,剔除1篇研究[7]后,异质性检验无统计学差异(P=0.89,I2=0%),结果显示:MD7.26,95%CI[6.24,8.27](P<0.00001),提示麻黄细辛附子汤组治疗后的静息心率改善优于对照组,见图10,与原有效应量未发生明显变化,提示meta分析结果较为稳定。考虑剔除的研究[7]治疗组干预措施为麻黄细辛附子汤合阳和汤治疗缓慢性心律失常,给予补肾填精药物可能会对心率产生一定影响。
    2.4.6 中医证候疗效比较
    2个研究[2,13]进行了中医证候疗效的比较,经异质性检验,各研究间有统计学异质性(P=0.03,I2=78%),采用随机效应模型分析,结果RR=1.47,95%CI[0.94,2.30],P=0.09<0.10),具有统计学差异,提示:麻黄细辛附子汤组治疗后在改善中医证候方面优于对照组。
    2.4.7 不良反应
    6篇文献[3,5,11,12,13,16]均提到了不良反应,2篇[5,13]研究提到未见明显不良反应;1篇[3]研究过程中,治疗组出现1例恶心,未予处理,症状自行消失,两组治疗前后血、尿常规及肝肾功能检查均无明显变化;1篇研究[11]治疗组1例出现轻度恶心,1例口干,未经特殊处理缓解; 患者治疗前后血常规,肝、肾功能均无明显变化;1篇研究[16]中两组出现局部静脉注射部位疼痛各3例,经减慢FDP输入速度,对症处理后好转,两组均未见其他不良反应;1篇研究[12]治疗组服药后出现恶心、上腹不适2例,改为饭后或少量分次服药后症状缓解,未影响继续服药,且治疗组的不良反应发生率显著低于对照组。
    3.讨论
    3.1疗效性讨论
    缓慢性心律失常属于中医讲的“心悸”“怔忡”“胸痹”“虚劳”“迟脉”等范畴,临床主要表现为胸闷气短、心悸不适、恶寒怕凉、四肢不温,舌质淡苔白,脉迟弱,严重者突然大汗淋漓,四肢厥逆,面色苍白,脉微欲绝等亡阳表现,其主要病机为心阳不振、阴寒内盛。麻黄细辛附子汤具有温散少阴寒邪的功效,临床上多用此方加减治疗治疗该病。麻黄细辛附子汤首见于《伤寒论·少阴病篇》,如“少阴病,始得之,反发热,脉沉者,麻黄细辛附子汤主之”,病机为少阴、太阳两经同时感受寒邪、阳气受损,故症既有“脉沉”之少阴直中之象,又有“反发热”之太阳表寒之征,该病列于少阴病篇,其感寒则以少阴经为主。足少阴经者肾也,且《素问·五脏生成篇》:“心之合脉也,其荣色也,其主肾也,”下焦阴寒内盛,浊阴上逆,则心阳不振即可出现“胸痹”、“心悸”,即《金匮要略》“所以胸痹心痛者,以其阴弦故也”,故从病机角度分析麻黄细辛附子汤对于治疗缓慢性心律失常较为合拍;从药物组成分析:麻黄发汗解表,宣通肺气,肺朝百脉,附子温肾脏之阳气,细辛辛温熊烈通经,三药合用通达心阳共奏温振心气之功。
    现代医学认为[21]缓慢性心律失常主要是由于自主神经功能紊乱及离子通道结构和功能异常引起,陈明[22]等实验研究发现MXF抗缓慢性心律失常的作用主要是通过抑制迷走神经和兴奋交感神经而实现的,作用机制可能与抗氧化作用有关。高晔珩等[23]研究发现麻黄中的麻黄碱可兴奋肾上腺素能神经而使心率加快,心肌收缩力增强。王晓丽等[24]研究发现细辛具有强心、抗心肌缺血作用,细辛挥发油和非挥发油成分均对心肌细胞具有增强激活的作用,细辛水煎液能明显增强体外培养乳鼠心肌细胞的搏动频率,但对搏动强度无明显影响,在离子通道水平下,将细辛的含药血清加入心肌细胞,观察到其仍有强心作用;丁涛[25]研究发现附子对心血管系统具有正性肌力作用,主要成分去甲乌药碱、氯化甲基多巴胺、去甲猪毛菜碱等具有强心作用,可加强心肌收缩,提高心率。贾波等[26]研究发现细辛配伍附子对心肌细胞钠离子通道具有增强激活的功效,且二者配伍还能够增强钠离子内流,降低钠通道阈值,缩短钠通道恢复时间。麻黄附子细辛汤具有一定的增加心脏传导功能和对心肌有很好的保护作用[27]。结合meta分析结果,麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常在改善患者平均心率、最低心率、最快心率、基础心率、静息心率、中医证候等方面有一定疗效。
    3.2安全性讨论
    6项研究报道了不良反应,均未出现严重肝肾不良反应,麻黄细辛附子汤加减组出现1例恶心[3],1例轻度恶心、1例口干[11],2例服药后出现恶心、上腹不适[12],3例注射局部疼痛[16],都未予特殊处理,自行缓解,提示麻黄细辛附子汤加减治疗缓慢性心律失常安全性较高。
    3.3问题与不足
    鉴于本研究大样本研究较少、文献质量整体偏低,导致对meta分析结果有一定干扰作用,且纳入研究多为阳性试验,不排除发表偏倚较高的可能,在一定程度上会影响到结果的可靠性;并且,各文献中对中医证型、症候分类描述尚不够详细,对研究结果的不完整造成影响;因此,为得到更稳定、可靠的结论,亟需设计严谨、大样本、多中心、高质量的临床随机对照试验。
    参考文献
    [1]杨天睿,苗云波,李惠仙,等. 高龄老年人群实施心脏起搏器治疗疗效、安全性和方法学研究[J]. 中国实用医药

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