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    浅谈乳腺癌新辅助化疗前后生物学指标表达的差异及治疗效果

    来源:医药前沿 作者:admin 日期:2017年12月14日

    【摘要】目的 研究乳腺癌新辅助化疗前后生物学指标表达的差异及治疗反应性,探讨其变化原因及临床意义。方法 收集2013年1月到2015年12月我院完成新辅助化疗67例乳腺癌患者的临床质料,包括年龄、月经状态、病理类型、化疗前后分子生物学指标、治疗反应性等,应用统计学配对样本比较Wilcoxon等级秩检验方法评价化疗前后肿瘤生物学指标(ER、PR、HER-2)差异是否有统计学意义(P<0.05)。结论 乳腺癌新辅助化疗前后ER、PR表达的差异有统计学意义(P<0.05),而HER2表达的差异无统计学意义(P>0. 05)。
    【关键词】乳腺癌;新辅助化疗;生物学指标
    乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤,于癌症所致死亡的第二位[1]。部分患者发现较晚,在确诊时已属于局部晚期,这些病人往往需行空芯针穿刺活检取得病理确诊后行术前新辅助化疗。对于新辅助化疗前后乳腺癌患者分子生物学指标的变化及其临床意义目前仍有争议[2,3,4]。本研究收集我院完成新辅助化疗的67例乳腺癌患者临床质料,评价化疗前空芯针穿刺活检及化疗后手术切除标本的分子生物学指标变化及治疗反应性,并探讨其变化的原因及临床意义。
    1 资料与方法:
    1.1临床资料:收集2013年1月到2015年12月我院收治的67例经超声引导下空芯针穿刺活检(CNB)确诊,临床分期为IIIa期以上乳腺癌患者。这些患者均行3~6周期TEC方案(多西他赛75mg/㎡ d1,表阿霉素90mg/㎡ d1,环磷酰胺500mg/㎡ d1 q21天)新辅助化疗,后行手术治疗。空芯针穿刺活检组织(新辅助化疗前)及手术后(新辅助化疗后)标本均行常规病理检查及免疫组化检测肿瘤生物学指标(ER、PR、HER-2、Ki67)。收集患者临床质料,包括年龄、月经状态、病理类型、化疗前后分子生物学指标、临床疗效等。
    1.2结果判定
    1.2.1依据免疫组化着色强度及阳性细胞比例进行综合评分[5]。⑴按染色强度评分:无染色为0分,淡黄色为1分、棕黄色为2分,棕褐色为3分。⑵根据阳性细胞比例评分:阳性细胞率<1%为0分,1%~25%为1分,26%~50%为2分,51%~75%为3分,>76%为4分。综合评分=染色评分×阳性细胞比例评分。按综合评分高低分为:0分阴性,1~4分弱阳性(+),5-9分中等阳性(++),9~12分强阳性(+++)。依据美国临床肿瘤协会和美国病理学医师学院发布的HER-2检测临床指南[6],免疫组化染色0或(+)被判定为阴性,(++)判定为不确定,需依据荧光原位杂交技术(FISH)判定,(+++)判定为阳性。
    1.2.2依据实体瘤疗效评价标准可分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。病理完全缓解(pCR)是指病理切片未见肿瘤细胞。
    1.3统计学方法:
    应用SPSS18.0软件进行统计分析,应用配对样本比较Wilcoxon等级秩检验方法检验新辅助化疗前后肿瘤生物学指标(ER、PR、HER-2)表达的差异是否有统计学意义,P<0.05为差异有统计学意义。
    2.结果:
    67例患者均为女性,年龄27~72岁,平均年龄47.2岁。绝经期前41例(61.2%),绝经后26例(38.8%)。均行3~6周期新辅助化疗,平均化疗4周期,HER-2阳性患者均未接受曲妥珠单抗靶向治疗。其中浸润性导管癌57例(85.1%),浸润性小叶癌8例(11.9%),浸润性微乳头状癌2例(3.0%)。所有患者在接受新辅助化疗后均接受改良根治术,依据术后病理对疗效进行评价,病理完全缓解(pCR) 9例(13.4%),其中6例激素受体阴性,部分缓解PR 53例(79.1%) ,稳定(SD )5例(7.5%),未出现进展(PD)病例。除外新辅助化疗后获得病理完全缓解PCR 9例无法评价化疗后生物学指标,ER、PR和HER-2总改变率分别是31.0%、63.8%、1.7%,其中表达上调率分别6.9%、12.1%、1.7%,表达下调率分别24.1%、51.7%、0%(详见表1)。应用配对样本比较Wilcoxon等级秩检验提示新辅助化疗前后ER、PR表达的差异有统计学意义(P<0.05),而HER2表达的差异无统计学意义(P>0. 05)。
    3.讨论
    新辅助化疗是目前乳腺癌治疗的重要组成部分,新辅助化疗主要的意义是降低肿瘤分期,将不可手术、不可保乳、需行腋窝清扫的患者变为可手术、可保乳、可保腋窝;其次可行体内药敏试验,判定肿瘤对化疗药物的敏感性,指导后续用药。对于新辅助化疗的适应人群没有严格的界定,目前的共识是需行术后化疗的患者均可行新辅助化疗。原则上可用于辅助化疗的方案均适用于新辅助疗。
    乳腺癌的生物学指标(ER、PR、HER2)是重要的预后因素,对于治疗方案的制定和疗效预测具有重要的价值,然而其对新辅助化疗的疗效预测价值尚存在争议。新辅助化疗后部分患者可取得PCR。多个研究报道显示新辅助化疗后获得PCR的患者预后明显好于未获得PCR的患者,故新辅助化疗后PCR成为乳腺癌独立的预后因素[7,8]。EORTC10994/BIG1-00临床试验结果显示,新辅助化疗在不同的分子亚型,其PCR率显著不同,全部患者的总PCR率约18%,与其他文献报道的接近[9,10]。本研究全部患者的总PCR率为13.4%,明显低与文献报道的PCR率,其原因主要有以下几点:①病例数较少,存在选择偏移,选择病例的分子亚型分布差异。②本研究行新辅助化疗的周期数为3-6周期,平均化疗4周期,化疗周期数不足致本可达到PCR的病例因疗程不足而未达到PCR。③研究显示对于HER-2阳性的乳腺癌在新辅助化疗方案中增加曲妥珠单抗可显著增加PCR率[11],而本研究所有HER-2阳性的患者均未加曲妥珠单抗靶向治疗。研究显示激素受体阴性或者HER-2阳性的患者新辅助化疗后PCR率较高,本研究获得的PCR的9例患者中有6例(66.7%)为激素受体阴性,与文献报道一致[9,10]。而本研究共有12例患者为HER2-阳性患者,仅有1例PCR(8.3%),这可能与未加用曲妥珠单抗靶向治疗相关。
    乳腺癌新辅助化疗前后分子生物学指标的变化与可能与以下几点相关:①与肿瘤的异质性相关,空心针穿刺活检获得的标本有时不足以反映肿瘤全貌。②化疗会导致敏感的肿瘤细胞的凋亡,肿瘤内耐药细胞会形成单克隆性优势生长。③部分化疗后还可直接影响肿瘤细胞分子标记物的表达。激素受体阴性的肿瘤细胞对化疗更敏感,依据上述理论,新辅助化疗后激素受体上调应明显高于下调。而本研究提示新辅助化疗后激素受体表达下调更为常见,与文献报道一致[4,12]。这与上述理论是相违背的,其中的机制还有待进一步探索研究。关于新辅助化疗对肿瘤细胞生物学标记物表达的影响已有大量的文献报道[2,4,,12]。本研究提示化疗前后PR改变率较ER高,与一些文献报道的一致,反映出PR的稳定性较ER差。本研究提示有一小部分肿瘤经化疗后可由激素受体阴性转为阳性,这也侧面解释为何有一小部分治疗前激素受体阴性的乳腺癌患者仍可以从内分泌治疗中获益。鉴于生物学标记物对于治疗疗效的预测和乳腺患者的预后判定有重要意义,建议新辅助化疗后重新检测生物学指标的表达,利于指导术后的进一步的综合治疗和判定患者的预后。另有研究建议除了化疗前后激素受体均为阴性的表达的乳腺癌患者外,其他患者都可以考虑术后辅助内分泌治疗。关于新辅助化疗影响生物学标记物表达的内在机制目前尚不清楚,需进一步探索研究。

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